Sam retoma la acción donde la dejó en “Serious Sam: The Second Encounter” y parte como un cohete hacia el planeta ocupado Sirius, nuevo hogar del infausto Mental. Por el camino, el Consejo de Grandes Magos de la casi extinta civilización siriana establece contacto telepático con Sam para ayudarle en la búsqueda y destrucción de Mental, y en la salvación de Sirius. Sam es enviado a buscar los fragmentos, desperdigados por la galaxia, de un medallón místico que le otorgará el poder de derrotar a Mental.